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【康宁】一个多步持续分解本料药的胜利申报

发布时间:2020-04-27

  Malcolm B. Berry博士依据他多年处置连续流技术的经验,于2020年3月24日在American Pharmaceutical Review揭橥文章总结他在GSK引导的天下上***个API多级连续制造仄台的领会。明天就给人人先容这篇作品。

  ●对于作家:

  Malcolm B.Berry 1993年卒业于帝国理工学院,获博士学位。制药行业28年的工作经验。在GSK工作了26年,从事工艺研发和工艺转化。

  在GSK工作期间,他一曲致力于开发新的化学品和新药分子的合成新工艺。他有着研发试验工厂的经验,并领导从研发到制造的新工艺和连续工艺的技术让渡。在分开葛兰素史克之前,Malcolm被以为是一名杰出的领导者,曾获得过一项有名的研发领导力奖。

  Malcolm职业生涯的明点是在GSK成功领导了一个由50多人构成的大型多功效矩阵团队,逾越研发和多个制造所在,将GSK现有丙酸氟替卡紧(FP)产物从釜式生产过程重新开发为连续生产过程。

  这是GSK寰球生产API的***个多级连续过程。工厂模块于2015年在新加坡安拆,2016年调试,2017年验证。新工艺分辨于2018年第3和第4季度提交给欧洲和米国的监管机构。这是监管机构批准的***个多级连续原料药工艺。

  ●反动:远多少十年去,造药止业新药出产的审批重面正在阅历一个革命性的改变。由以***末产物测试的质量掌握形式,正正在背以制药进程参数节制模式转变。只有确保过程参数被把持在划定的范畴内便可保障药品的下品质和度度分歧性。

  ●质量源于设计:QbD这种思想方式上的改变被称为质量源于设计或QbD;这是概念在工程行业已早有建立,而且也证了然大大都质量问题都是因为设计欠好的过程而惹起的。QbD已在许多行业被证实是有用的,并在汽车行业失掉了普遍的运用。

  QbD的一个中心部门是设计空间的概念;外洋人类用药技术请求协调节事会(简称ICH)将其界说为 “输出变量(比方材料属性)和过程工艺参数的多维组开和彼此感化以确保质量” ,睹ICH中Q8.1指南。

  ●连续加工与QbD:

  制药行业试图弄明白那一变更对他们以及他们的工做方法象征着甚么,它激烈了人们对使用新的制造工艺和过程剖析技术(PAT)的兴趣。这注解,人们愈来愈盼望转向一种新的质量模式,即及时控制质量。在我看来,连续工艺是融会QbD的幻想的技术和工艺搭档。

  图1为***近批准的多步合成工艺生产原料药丙酸氟替卡松的连续生产安装

  连续地运行一个工艺过程意味着每个单位操作都在分歧的设备中运转,每一个设备都可为各自的目标而特地设计。每个连续的单位操作都依照一组专门设计的参数进交运行。在化学反映为例,连续反答器为每一个分子提供一个稳定的情况,存在一致的混杂、减热和反响时间。这类情况被称为稳定状况,贪图工艺参数都处于受控和稳固状态;这在FDA的连续制造指南中被进一步定义为“控制状态”。

  ●连续与批次操作

  与连续工艺技术比拟,间息釜在过来的100多年里没有太大的发作;它仍旧是一个带有加热或热却功能的搅拌罐。然而,间歇釜有许多长处,因为它是一种特用设备,是各行各业的“万金油”。空隙釜可用于消融肇端化工原料、用于进行反应化学、用于反应淬水、用于进行液相-液相分别、用于进行蒸馏、结晶的釜。然而,一个用途多样的釜,弗成能在所有的单元操作中都表示出色。

  间歇釜工艺以是静态方式运行;温度分布凡是在整个过程中变化,混合特征跟着物料添补程度的变化或搅拌器转速的降低或下降而变化。以这种动态方式操作大型反应器釜(>10000降容积)不克不及像小反应器釜(<1升容积)一样将反应前提控制在稳定的范围。

  ●实行的阻碍:斟酌到持续工艺的诸多上风,为何咱们的行业对其的接收如斯迟缓?起因是庞杂的;除在应行业有过量的传统装备资产正在合旧的情形下投资新工致增添本钱中,对付应用新的、已教训证的制作技巧死产潜伏新份子药品的兴致便没有高了。

  根据我的经验,把权利仅仅用在一个技术观点的胜利考证,借缺乏以推进新技术的采用。新技术的实施之路须要发导力和清楚的愿景,以使你的公司做好变更的筹备。万万别低估了要硬套您公司年夜局部群体所需的尽力,不然,只会延伸新技术采取所需的时光,并让新技术的采用阻力重重。

  ●羁系风险:制药行业面对着诸多不断定的风险,以是在采用新主意时十分谨严。我们花了良多时间来分析危险地点以及若何疏散,而不是念措施加速连续流工艺的采用。2019年12月,我们之条件交的多步连续工艺制程,获得了两年夜监管机构的同意。请释怀,只管仍有很多停顿要获得,当心在实施方面不额定的监管障碍。

  当前的QbD框架和ICH指南在设想跟真施API的连绝制造过程时依然实用。以后和行将宣布的API、药品和生物成品的连续制制指北3有助于进一步界说冀望值并激励更多提交申报。

  20年前,我开端了自己的API多步连续制造之旅。作为一家大型制药公司原料药活动化学组的组少,我介入了一个多用处试验工厂的设计和调试,该工厂是为我和我的小组开发的原料药连续工艺树模平台而创立的。在8年的时间里,我们开发并成功地向我们挑选的每个新的化学物或NCE证明了许多多步连续合成工艺的可行性。但是,由于在晚期阶段的名目的高度变数,这些NCE没有一个成为***终产品,因而没有可以进进生产工厂实施。

  固然连续制造可能使易分解的化教过程完成缩小,放慢临床实验速率,但真实的机遇还在于制造业。为此,我要道的是,连续制造代表了制造业模式转变的新寰宇,而不单单只是另外一个研发对象;稍后将对此禁止具体介绍!

  为了在生产部门中获得实切实在的好处,我选择重新开发一个现有的产品的制程,改变原本的间隙批操作工艺成为连续制造工艺;和外部监管部门进行一直的沟通是这个项目打算的主要部分。

  ●与内部监管相同:2013年9月,作为新技术报告请示会的一部分,我在FDA总部给一群高等别领导作了报告请示。到了2015年,这个工艺过程根本上开发好了,我们在9月份与欧洲调理机构(EMA)的PAT小组,在12月与FDA的新兴技术小组进行了交流。在此时代,工厂(见图1)的设备装置、调试和运行已经开初了。

  团队和我开了几回具备里程碑意思的会议;我们邀请FDA的ETT在2016年8月到生产现场进行动期5天的经营前考核。2017年3月,我们与PMDA代表举办了一次为期4天的类似会议。我们也吆喝了EMA PAT团队到生产现场进行相似的运行前考察,但由于估算限度,他们遗憾地未能够接受我们的邀请。

  回想过往,我当初清晰天看到,预前交换的一个***大的利益是增进外部看法和谐;和监管机构定好一个日子确切能够极端公司各部分的留神力,促使公司内部在和监管部门会晤前就做好充足预备。在监管集会长进行了许多有效的探讨,在申报前的取监管的事后交流中曾经反应这些配景。

  个中一个例子是PAT的使用及其在控制差别中的作用。值得花一点时间来讨论,以充分懂得这些问题的本源。这是该公司全部制造奇迹部的***个多步连续工艺制造。出于这个原果,很天然的,我们就将在研发中使用的异样的一套PAT对象用到了制造生产平台上。因此,有助于促进技术让渡的顺遂进行,使制造成果与初期的研发数据更好地比较。但是,这里出了问题;从传统的PAT设备(在线HPLC和电导率探针)收集的数据仅用于比拟目的或仅供信息参考。我们的控制策略和设计空间是在质量管理系统的领导下,基于输入的材料属性(目标)、连续化学过程和API釜式淬灭的控制参数的多元组合、联合所有惯例cGMP控制。控制策略其实不受PAT仪器搜集的数据的影响。因此,PAT的作用在整个监管检查过程中都遭到了挑衅,由于在制造情况中PAT的存在不克不及仅用于疑息的支与。

  在这个例子中,我会倡议Coriolis质量流量计和许多温度计探头可以被视为真挚的PAT东西;它们从基本上丈量过程参数,并向控制体系提供输进,促使将参数坚持在设计范围内。

  其他的监管题目,不管是事先仍是过后,基础上都是和草拟相关的,以确保平日的检讨、调剂办法到位。举例来讲,该工艺使用两个分流至废料阀(DTW),假如工艺参数值跨越设计规模,则触收该阀。在工艺过程稳定情况下,阀门不会主动翻开;相反,会根据工艺序列的停止时间散布(RTD)开动计时器。

  当准时器到期时,控制系统在过程扰动中发生的物料达到之前挨开DTW阀。因此,搜集罐中的材料质量得以保持,并将转移到兴物中的材料量降至***低。为了进一步说明这些操作的布景,要供提供额外的数据,以解释反应器机组的特性,以及如何使用RTD计时来触发废火阀的分流。

  这些档案资料于2018年末提交给FDA和EDQM,并于2019年12月取得两家机构的批准。FDA批准了这一工艺制程,而出有进行预批准检查;人们也许问为什么,但是,预请求过程当中交流的水平和质量多是一个促进身分。

  ●下一步:既然一个多步合成的原料药连续生产申请已经在制药行业内失掉批准,那末有需要再次思考为什么变革的步调如此缓缓。我有幸与这个行业的许多重要参加者配合。

  从我的角度来看,大少数公司都愿望自己的研发部门能起到带头感化,并取舍在那里、在什么时间节点、以及若何将新技术利用到新车间的新合成道路中。虽然研发部门抉择***佳线路和评价适合的技术是值得做的,但是,因为研发项目标闭停,这种做法不会在本料药行业内带来任何明显的推动速量。

  我们接受连续流工厂比绝对的传统间停工艺工厂建形成本更低、占空中积更小、能耗更低,然而,这将对患者有什么好处?大多半至公司在内部都考虑过药品德量事变的价值。从批操作工艺到连续制造工艺转变给制造过程供给了粗准的工艺控制和实时质量治理才能,这是一个“腾跃性”晋升。实现这一目的需要一个由制造业驱动而非研发驱动的策略。兴许,对质料药制造商来说,一个事实的***步,是将现有生产中有纯质费事的推测,从新开辟,实现连续工艺过程。

  B.Berry专士在制药行业任务了28年,26年的职业生活皆是在API工艺开辟圆面渡过的。在从前的发布十年里,他始终努力于API的连续处置。他***近开办了本人的公司MB Chemistry Consulting Ltd,在计划和实施连续处理方里担负自力参谋。

 

  本文中表白的所有观念都是作者的,是作者在整个行业工作经验的总结,并不代表前店主。

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